Diseño de conducto con diámetro en expansión para mejorar el flujo

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 10201 (2023) Citar este artículo

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Los conductos se utilizan comúnmente para tratar lesiones en arterias y venas. Los stents convencionales tienen forma cilíndrica, lo que aumenta la resistencia al flujo con la longitud. Este estudio presenta un diseño de stents y conductos donde el calibre del conducto se expande gradualmente para reducir la resistencia y evitar la separación del flujo. El flujo de entrada se proporcionó desde un tanque colector a dos presiones diferentes (es decir, 10 y 25 mm Hg de presión) hacia un conducto cilíndrico o en expansión. Los calibres iniciales de los conductos eran de 2, 3, 4 y 5 mm y de 160, 310 y 620 mm de longitud en cada caso. Los caudales de los conductos de calibre en expansión (a una velocidad de r4–6/cm donde r es el radio inicial del conducto) se compararon con los conductos cilíndricos tradicionales de radio constante. El calibre expandido produce un flujo significativamente mayor de 16 a 55 % para la expansión R4/L, 9 a 44 % para la expansión R5/L y 1 a 28 % para la expansión R6/L. Se utilizaron modelos de flujo simulados utilizando dinámica de fluidos computacional (CFD) para validar y ampliar los hallazgos experimentales. La separación del flujo se detectó en ciertas simulaciones mediante líneas de flujo y cálculos de tensión cortante de la pared (WSS). Los resultados mostraron que una tasa de expansión de calibre de r6/cm es la tasa de expansión óptima para la mayoría de aplicaciones potenciales con una separación de flujo mínima, menor resistencia y mayor flujo.

Un conducto con un diámetro en expansión se denomina difusor y sirve para aumentar la presión de un fluido comprimible (es decir, gas) a lo largo del difusor. Un difusor se utiliza para condensar gas en motores a reacción, motores turbo y bombas de aire que tienen flujo turbulento en aplicaciones como boquillas de motores a reacción1. En el cuerpo humano, las venas tienen un calibre en expansión similar a un difusor que conduce la sangre (líquido incompresible) para una función diferente, es decir, minimizar la resistencia al flujo. Esto es fundamental ya que las venas representan el final de la circulación donde se ha gastado la mayor parte de la energía motriz generada por el corazón. La energía residual restante (< 5%) debe conservarse para completar el circuito de flujo de regreso al corazón2,3. Un tipo de difusor de diseño de conducto expansible puede ser superior al diseño cilíndrico tradicional en funcionalidad con mejor flujo y un menor gasto de energía en flujos Poiseuille.

Los intentos de mejorar el diseño básico de los conductos para aumentar el flujo han sido sorprendentemente escasos, considerando que el diseño cilíndrico tradicional se utilizó durante varios milenios. Actualmente, los métodos disponibles para aumentar el flujo incluyen bombas de refuerzo, tanques de almacenamiento (energía adicional) y dispositivos como válvulas y tanques de compensación para optimizar el flujo y suprimir transitorios. También se han utilizado estrategias como sifones y derivaciones para minimizar el desperdicio de energía procedente de la transformación del flujo (presión de presión a velocidad y viceversa). Los conductos con superficies pulidas minimizan las pérdidas por fricción; un perfil liso sin dobleces, expansiones locales ni constricciones puede reducir pérdidas menores4,5.

Aquí se propone un nuevo diseño con un calibre que se expande gradualmente, mostrando una reducción sustancial en la resistencia al flujo con respecto al diseño cilíndrico. La mejora del flujo es posible modulando el calibre con una longitud tal que se reduzca la resistencia general al flujo. El desafío es que la expansión del calibre puede crear una separación del flujo. La separación del flujo ocurre en diferentes sistemas fluídicos, lo que impide el flujo y degrada el rendimiento del dispositivo.

Los avances recientes en la mecánica de fluidos numérica y experimental han llevado a una mayor elucidación de eventos patológicos en la pared interna del vaso (es decir, el endotelio). En el fondo, un WSS bajo, causado principalmente por la separación del flujo, es un denominador común6. Estos estudios se realizaron mediante reconstrucción tridimensional de segmentos de arterias con estudios posteriores de simulación de flujo numérico. Los métodos de dinámica de fluidos computacional (CFD) combinados con reconstrucciones de vasos tridimensionales basadas en imágenes médicas permiten el cálculo de los parámetros hemodinámicos deseados en condiciones límite realistas con alta resolución6,7,8,9,10. Se utilizaron simulaciones de flujo numérico porque no son factibles mediciones precisas in vivo de los perfiles de velocidad en las arterias.

En el presente estudio, se propone un nuevo diseño de conducto con diámetro en expansión que mejora el flujo con una separación mínima del flujo. En el proceso, utilizamos pruebas de banco y CFD para caracterizar el flujo del conducto y optimizar el dispositivo en función del WSS y la caída de presión. Se presenta una comparación de los patrones de flujo obtenidos con el nuevo diseño y el conducto cilíndrico tradicional en un modelo de banco y simulación CFD. El CFD predijo posibles áreas de separación del flujo en algunas dimensiones del perfil que se expande gradualmente, que pueden evitarse con un diseño adecuado. Se pueden identificar perfiles beneficiosos con flujos mejorados en comparación con el diseño cilíndrico tradicional.

Este novedoso diseño puede encontrar uso en medicina donde se utilizan conductos protésicos para transmitir flujos de bajo volumen/velocidad que se producen debido a una ubicación o enfermedad anatómica específica. Existen numerosas aplicaciones potenciales para el diseño en productos de ingeniería donde se utilizan conductos para transportar diversos fluidos como combustible, lubricantes, refrigerantes, etc. Los drenajes que utilizan el nuevo diseño pueden ser más eficientes y con menos obstrucciones.

La ecuación de Poiseuille expresa el flujo laminar:

El flujo para un gradiente de presión determinado se rige por tres coeficientes, conocidos respectivamente como factores numéricos, geométricos y de viscosidad. El factor numérico es constante y la viscosidad también lo es para un fluido newtoniano (la solución salina utilizada en los experimentos). El factor geométrico es la variable (resistencia) que regula el flujo en flujo laminar. El factor geométrico es notable porque aparece en la cuarta potencia como numerador. La longitud del conducto tiene menos consecuencias en la primera potencia del denominador. El flujo en los conductos cilíndricos tradicionales disminuye gradualmente con la longitud debido a un aumento aditivo lineal en la resistencia al flujo. Nuestra hipótesis es que el incremento lineal en la resistencia podría compensarse con un aumento relativamente menor en el radio debido a su mayor efecto de potencia. El desplazamiento ideal es aumentar el radio por cada 1 cm de longitud sucesivo para que r4/l permanezca constante e igual al primer cm del conducto. Un tubo en expansión tiene un perfil que se expande gradualmente a lo largo de su longitud. Una tasa de expansión de r4/cm duplicará su radio a 16 cm de longitud. Una formulación más práctica es mantener constante r5/l o incluso r6/l a lo largo de la longitud del conducto, lo que produce una expansión del conducto más gradual que mantener constante r4/l. Esto producirá tubos de mayor longitud antes de que el radio se duplique (consulte la Tabla 1). El rendimiento de conducción del flujo será menor que el de la formulación r4/l constante, pero aún mejor que el de un cilindro uniforme, y la separación del flujo también puede ser menos pronunciada. Es posible que se necesiten conductos de mayor longitud para determinadas aplicaciones. Tenga en cuenta que la tasa de expansión del conducto en R5 y R6 produce de manera contraria a la intuición una tasa de expansión más gradual que R4 (Tabla 2). Esto se debe a que la longitud incremental del conducto (L) se distribuye entre números mayores asociados con R5 y R6 en comparación con R4. Las simulaciones CFD actuales se limitan al flujo no pulsátil, lineal y en estado estacionario. La formulación de las ecuaciones de campo para las simulaciones CFD se describe en el “Apéndice”.

Los diseños de los conductos se diseñaron utilizando software de ingeniería (Autodesk, Inc.; San Rafael, CA) y se fabricaron en una impresora 3D comercial (Stratasys; Eden Prairie, MN).

El modelo de flujo básico consistía en un tanque colector con flujo de salida controlado por una válvula de bola calibrada (Fig. 1). La válvula de bola se mantuvo abierta en la misma posición para todos los flujos. Los distintos conductos estaban conectados a la válvula de bola. El flujo de salida del conducto estaba abierto a la atmósfera (sistema abierto) y se le permitió drenar en un cilindro graduado para medición cronometrada (cc/min). En algunos experimentos, se utilizó un sistema de drenaje parcialmente cerrado: los conductos se conectaron a un drenaje Penrose corto (diámetro = 3,5 cm; longitud = 13 cm) que se descargaba por debajo del nivel del líquido en un recipiente poco profundo antes de vaciarlo en el cilindro de salida (Fig. 1, opción D). El sistema evitó que entrara aire en el conducto, lo que posiblemente inhibiera la separación del flujo. El sistema se llenó con una mezcla 2:3 de glicerol y agua con una viscosidad de 0,004 kg/m/s. Cada medición de flujo es un promedio de 5 'ejecuciones'.

Modelo básico de flujo por conductos. (a) Se generaron presiones aguas arriba de 10 y 25 mm Hg utilizando el tanque colector. (b) Los diversos conductos se insertaron en el modelo básico de flujo de conductos. (c) Se utilizó el volumen liberado en el tanque de descarga en 1 min para calcular el caudal de cada conducto. (d) En algunos experimentos, se utilizó un sistema de drenaje parcialmente cerrado o una “trampa de aire” de Penrose.

El conducto de flujo se simuló basándose en CFD utilizando un modelo 3D monofásico newtoniano (ver “Apéndice”). La ecuación euleriana tridimensional monofásica utilizando un modelo viscoso laminar se resolvió con ANSYS Fluent 21.0 (Ansys Inc; Canonsburg, PA). La viscosidad de la sangre (0,004 kg/m/s) se define como modelo newtoniano11. Se utilizó una densidad de mezcla para sangre de 1040 kg/m3. Las geometrías para cada ejecución de CFD para simular conductos en el modelo experimental se derivaron de Design Modeler 21.0. Se utilizó Mesh ANSYS 21.0 para generar una malla celular no estructurada para las geometrías, y el análisis de sensibilidad de la malla determinó un recuento óptimo de nodos para el caudal volumétrico. El análisis de separación de flujo se basó en líneas de trayectoria derivadas de modelos y umbrales calculados utilizando WSS y presión. La condición límite de entrada era una presión constante como se representa en la Tabla 3. La condición límite de salida era una presión de salida. El modelo se validó comparando el caudal volumétrico calculado y experimental (Fig. 2).

Comparación de caudal entre experimentos y simulaciones para la validación del modelo con presiones de entrada (a) 10 mmHg y (b) 25 mmHg. Los flujos CFD son casi idénticos a los flujos medios obtenidos en el modelo de banco mecánico.

Se utilizó un paquete de software comercial (GraphPad Prism, San Diego; CA.). Se utilizaron pruebas t de dos colas de chi-cuadrado, pareadas y no pareadas, según correspondiera, para comparar los flujos. Se consideró significativo un valor de p < 0,05.

Los caudales en el banco de pruebas de conductos de calibre en expansión (r4 a 6) en comparación con los conductos cilíndricos tradicionales se muestran en la Tabla 3. En algunas corridas, se observó que la corriente de salida se separaba de parte de la circunferencia de salida del tubo, lo que sugiere una separación del flujo. desde la pared. Este problema se redujo cuando se utilizó la trampa de aire Penrose (Tabla 4). En general, el calibre expandido produce un flujo significativamente mayor que oscila entre 16 y 55 % para la expansión R4/L, 9–44 % para la expansión R5/L y 1–28 % para la expansión R6/L.

Dado que la separación del flujo de la pared puede ser difícil de visualizar en la configuración experimental, utilizamos CFD para simular todos los casos realizados en el modelo de banco (Fig. 3a, b). La simulación CFD se validó comparando el flujo medio del conducto medido experimentalmente con ejecuciones de simulación CFD (Fig. 2a, b); Los flujos experimentales y de simulación fueron casi idénticos. Las distribuciones CFD del WSS para las simulaciones se muestran en la Tabla 5, que muestra los casos de flujo completamente separados con color rojo y los casos de separación de flujo no significativos con azul. Para la mayoría de las combinaciones de diámetro/longitud, una tasa de expansión de r6/cm parece producir el flujo más coherente. Puede ser posible una tasa de expansión mayor de r4/cm para conductos de diámetro pequeño. La Figura 3 muestra áreas con WSS muy bajo, marcadas en azul, correspondientes a las regiones de separación de flujo. Se seleccionó la escala de colores entre 0 y 5 Pa para subrayar las regiones con WSS muy bajo.

(a) Líneas de velocidad (m/s) para el conducto en expansión R4 en comparación con el cilindro de radio dado (Ri); y la misma presión de entrada de 25 mmHg. El esfuerzo cortante promedio del área de la pared (WSS) se enumera para cada una de las simulaciones para fines de comparación. (b) Líneas de flujo de muestra para visualizar el flujo secundario (B) para la detección de la separación del flujo. Cuando el flujo secundario es mayor o igual al 33% del radio de salida y donde la reducción promedio de área de WSS (A) es aproximadamente del 70%, el flujo se separa completamente.

Los resultados muestran que el desprendimiento de flujo ocurre en regiones de baja WSS y alta caída de presión. La Figura 3a muestra las zonas de la línea de velocidad con flujo normal y flujo secundario que se ven en la Fig. 3b. Según el análisis, si el flujo secundario (B) es mayor o igual al 33% del radio de salida y donde la reducción de WSS es aproximadamente del 70%, entonces el flujo está completamente separado. Los resultados mostraron que la tasa de expansión con R4/cm incrementó el desprendimiento de flujo para conductos con 4 y 5 mm de radio inicial. R6/cm es una mejor tasa de expansión para conductos pequeños con un radio inicial de 2 y 3 mm. Además, el aumento de la condición límite de presión aumentó el posible desprendimiento de flujo. Los resultados también mostraron que la caída de presión y el WSS tienen una relación inversa. Los casos con flujo completamente separado tienen una caída de presión alta, mientras que el WSS se redujo significativamente.

El diseño tradicional de los conductos utilizados en medicina e ingeniería son cilindros de calibre constante. Se propone un cambio de diseño fundamental en el que el calibre se expande gradualmente con la longitud. Dicho perfil presenta mayor flujo con menor resistencia en un modelo de banco mecánico y está validado por CFD. Una tasa de expansión del conducto donde r4/cm permanece constante es el óptimo teórico, pero el calibre se duplicará en 16 cm de longitud del conducto. Esto puede resultar práctico para determinadas aplicaciones médicas, como los injertos protésicos cortos. Una tasa de expansión más gradual de r5/cm o incluso r6/cm producirá conductos más largos y útiles antes de que se duplique el diámetro. Si bien son algo menos eficientes que la expansión r4/cm, siguen siendo superiores a los conductos cilíndricos tradicionales. Estos pueden ser más apropiados para aplicaciones de ingeniería.

La pendiente de la expansión dicta la propensión al desprendimiento del flujo, lo cual es contraproducente en términos de optimización del flujo (es decir, aumenta la disipación y la resistencia al flujo); es decir, una expansión demasiado abrupta provocará un desprendimiento del flujo y una mayor resistencia al flujo a pesar del aumento de diámetro. Por lo tanto, existe un compromiso entre la tasa de expansión del diámetro del conducto y la prevención del desprendimiento del flujo, como se demuestra en este estudio. Los diseños de conductos más complejos pueden implicar elementos de longitud expansiva seguidos de elementos cilíndricos o convergentes para volver a unir el flujo. Se sabe que una longitud de entrada (es decir, la distancia a través de la cual se redistribuirá la velocidad desde un perfil laminar romo o uniforme hasta un perfil laminar parabólico) es proporcional al número de Reynold. Con base en estos principios de diseño, se pueden diseñar varios conductos según las especificaciones dimensionales y probarlos en simulaciones de banco y CFD para producir los conductos de alto flujo deseados.

La fabricación acretiva (3-D) hace que sea mucho más fácil fabricar injertos y conductos de calibre en expansión para uso biológico o mecánico. Los hallazgos actuales sugieren que es posible alcanzar hasta ≈16 cm para diseños de conductos manteniendo constante r4/L. Parece posible alcanzar una longitud de hasta 64 cm para conductos que mantengan constante r5/L. A continuación se analizan brevemente algunas aplicaciones potenciales para el nuevo diseño con diámetro en expansión en Medicina e Ingeniería.

Durante siglos, los drenajes protésicos se han utilizado para drenar colecciones de sangre o suero después de una cirugía. Los primeros modelos estaban hechos de caucho, mientras que más recientemente se han utilizado conductos protésicos hechos de silicona o polímero para drenar diversos fluidos corporales. Los drenajes se utilizan para la absorción del líquido cefalorraquídeo, la ascitis o los derrames pleurales en las cavidades corporales adyacentes o en la aurícula (p. ej., derivación de Denver, derivación de LeVeen). Se trata de sistemas de baja presión (≤ 10 mm Hg) con baja velocidad de flujo. Es una lucha mantener los conductos de drenaje permeables y funcionales. La asistencia de vacío en el extremo aguas abajo del conducto (succión graduada 'submarina' o cámara de drenaje de fuelle comprimido) se utiliza a menudo cuando el drenaje es hacia el exterior. Esta asistencia de vacío puede ser contraproducente, ya que succionar tejido o restos coagulados obstruye el drenaje. A veces se proporciona una bomba en línea comprimible manualmente (p. ej., derivación Denver) para el drenaje interno. Estos sistemas pueden funcionar mejor si se puede reducir la resistencia del conducto.

Los conductos protésicos y los stents hechos de silicona o polímero se usan comúnmente para tratar estenosis en el sistema gastrointestinal (por ejemplo, esófago, tracto biliar, etc.) y el tracto urinario. Los stents biliares y ureterales suelen ser conductos de pequeño calibre propensos a obstruirse y provocar infección. Es posible que sea posible una mejor funcionalidad con el diseño de diámetro expandible. Los stents metálicos se utilizan en una variedad de ubicaciones. Se han realizado intentos para mejorar el rendimiento hemodinámico de los stents vasculares mediante un diseño de puntal enfocado12. El diseño del diámetro expandido puede no ser apropiado en lugares donde el extremo expandido puede resultar en una discrepancia de tamaño con el vaso original. Esta discrepancia de tamaño es un problema menor en las vetas donde la incrustación natural es un aumento de tamaño a lo largo de la dirección del flujo. Además, los stents venosos quedan rápidamente cubiertos por tejido fibroso cuando el diseño del puntal ya no influye en el flujo13,14. El stent cubierto se convierte en un andamio para remodelar la vena cubierta por el stent. Se puede lograr una buena aposición del stent a la estructura/vaso del stent mediante una variedad de técnicas tales como dilatación con balón antes y después del despliegue del stent, particularmente si la estructura/vaso nativo se adapta adecuadamente para acomodar el diseño del stent autoexpandible.

Los injertos sintéticos funcionan bien en el sistema arterial debido a la alta presión de entrada (≈ 100 mm Hg). Los injertos en el sistema venoso son propensos a la trombosis porque la presión de entrada es mucho menor (≈ 25 mm Hg)15. A menudo se crea una fístula arteriovenosa complementaria para proporcionar un flujo de gran volumen en un esfuerzo por mantener la permeabilidad. Un injerto sintético con un perfil en expansión puede mejorar la permeabilidad.

El flujo inadecuado para una diálisis adecuada es un problema común con los injertos de diálisis heredados. Los injertos protésicos de bajo flujo proporcionan una diálisis ineficiente y tienen riesgo de trombosis16. En la práctica clínica se utiliza habitualmente un injerto de diálisis de 6 mm de diámetro y 25 cm de longitud. Un conducto de 6 mm de diámetro y 31 cm de longitud produce 294 y 401 cc/min (presión de entrada de 10 y 25 mm Hg) en el banco de pruebas. En comparación, las configuraciones en expansión producen aumentos en el flujo de hasta un 55% y un 42% para una presión de entrada de 10 y 25 mmHg, respectivamente. Los flujos cuantitativos en los pacientes pueden ser diferentes debido a presiones de entrada más altas. Si bien no se ofrece una duplicación cuantitativa de los flujos clínicos en el banco de pruebas, la ventaja relativa del flujo en el rango probado es un indicador útil.

Los conductos son el sistema circulante de la industria moderna que incluye motores, maquinaria, electrónica y sistemas "verdes" en evolución basados ​​en baterías. Estos conductos transportan fluidos de todo tipo: Combustibles, refrigerantes, lubricantes, fluidos hidráulicos, etc. El conducto de configuración expandida puede ser más eficiente que el diseño cilíndrico tradicional en estas aplicaciones donde el fluido/líquido se comporta sujeto a la Ecuación de Flujo de Poiseuille. Estas aplicaciones industriales tienen una ventaja sobre los conductos biológicos humanos. Existe una mayor flexibilidad en el diseño de una entrada de energía adecuada para mantener el flujo; el calibre/longitud base del conducto se puede diseñar para un rendimiento óptimo sin turbulencias. Es posible que se requiera un sistema de flujo parcialmente cerrado como el utilizado en el modelo de flujo para evitar la separación del flujo en el conducto. En los sistemas mecánicos, la capacidad de ajustar la presión de entrada, el calibre de la base y la longitud para adaptarse a la demanda de flujo es una ventaja sobre las aplicaciones biológicas. El método CFD es una herramienta poderosa para diseñar conductos de aplicaciones específicas para proporcionar un flujo mejorado con respecto al diseño cilíndrico tradicional.

Se describe un nuevo conducto de perfil expandido que tiene un diámetro que se expande lentamente para compensar la resistencia al flujo que aumenta linealmente con la longitud del conducto. Esto se basa en la ley de Poiseuille, donde el radio entra en la ecuación de flujo como el numerador en la cuarta potencia, mientras que la longitud está en el lado del denominador en la primera potencia. Por lo tanto, el aumento de diámetro para compensar el aumento de la resistencia al flujo con la longitud es menor en orden de magnitud. El diseño de diámetro expandido exhibe un flujo superior al diseño cilíndrico tradicional al reducir la resistencia general al flujo. Esto se puede demostrar en sistemas de flujo mecánico y CFD. El nuevo diseño conserva energía y tiene un amplio campo de aplicaciones en medicina e ingeniería donde se produce un flujo de conducto no turbulento. CFD es una poderosa herramienta para diseñar conductos que se ajusten a especificaciones individualizadas.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a solicitud razonable.

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Hunter Peeples, Riley Kuykendall y Seshadri Raju

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SR y GK contribuyeron al concepto y diseño de este estudio, a la redacción del manuscrito y a la revisión crítica del manuscrito. JH, HP, RK contribuyeron a la recopilación y análisis de datos. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Seshadri Raju.

IVUS (diagnóstico): patente estadounidense, S. Raju; Diseño de stent venoso: patente estadounidense, S. Raju; Patente estadounidense pendiente, nuevo diseño de conducto. G. Kassab y S. Raju.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

La dinámica de fluidos computacional (CFD) resuelve ecuaciones de conservación que dependen del sistema individual. La ecuación de conservación de energía se puede incluir además de las ecuaciones de conservación de masa y momento. La continuidad se describe para la ecuación de conservación de la masa mediante:

donde ρ es la densidad, v es la velocidad y Sm es un término fuente. La ecuación de conservación del momento viene dada por:

El tensor de flujo de momento viscoso τ representa el esfuerzo cortante y viene dado por:

Suponiendo una viscosidad constante (para la solución salina utilizada en los experimentos) y una densidad del fluido, la sustitución de τ en la ecuación de conservación del momento y el ajuste da la ecuación de Navier-Stokes:

CFD proporciona una solución a las ecuaciones de conservación de masa y de Navier-Stokes al aproximar las variables continuas en los diferenciales parciales usando análogos discretos y utilizando un dominio discretizado de malla o cuadrícula geométrica. Para CFD, las variables de flujo se definen en cada punto del dominio para dominios continuos. Se puede obtener una solución precisa cuando cada nodo interactúa con nodos adyacentes de manera predecible. Los resultados discretizados se acercan a los resultados analíticos cuando la resolución de la cuadrícula (es decir, el recuento de malla) es suficiente.

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Reimpresiones y permisos

Hashemi, J., Peeples, H., Kuykendall, R. et al. Diseño de conducto con diámetro en expansión para mejorar el flujo. Representante científico 13, 10201 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36165-6

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Recibido: 06 de enero de 2023

Aceptado: 30 de mayo de 2023

Publicado: 23 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36165-6

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