ISO 22519: una norma innecesariamente errónea y confusa

Recientemente, la PDA Letter publicó un artículo titulado “ISO 22519: Un estándar defectuoso y contraproducente". 1 Los autores de este artículo se comprometieron a continuar educando a la industria sobre el estándar ISO 22519, 2 profundamente defectuoso, que afirma ser la nueva palabra en agua purificada ( PW) cumplimiento. De hecho, esta norma no promueve la innovación ni el cumplimiento. Por el contrario, trae confusión a aquellos que se están embarcando en la producción y uso de agua purificada en la industria farmacéutica. El principal proponente de la norma, que efectivamente actúa como un vehículo para la promoción de la tecnología de pretratamiento patentada por el proponente, es un solo fabricante y sus aliados. Además, la norma fue elaborada en el Comité de Reutilización de Agua ISO, que no tiene nada que ver con el agua farmacéutica.

En respuesta, un equipo de líderes reconocidos de la industria farmacéutica del agua ha instado a la pronta derogación o revisión de la norma ISO 22519 basándose en críticas técnicas y contradicciones con las directrices ya existentes de los organismos reguladores. A continuación se muestra un resumen de las críticas del equipo, con información citada tanto de la norma ISO 22519 como del artículo3 que promueve la norma. Este artículo resaltará varias imprecisiones técnicas críticas y sesgos en el estándar que lo hacen inutilizable e irrelevante. Aquí sólo se discutirán los defectos más graves de la norma, aunque existen muchas otras imprecisiones técnicas.

ISO 22519 comienza con una afirmación: "Este documento proporciona un punto de referencia estándar que pueden utilizar las industrias que utilizan PW y/o WFI [agua para inyección], los gobiernos nacionales, las autoridades estatales y los organismos reguladores para evaluar los sistemas PW/WFI". El significado de este extracto es claro: declara que los organismos reguladores deben utilizar este estándar como punto de referencia para evaluar/auditar los sistemas de agua. Debemos tener en cuenta que existe un gran número de guías de la FDA4, la EMA5, la OMS6 y la ISPE7, sin mencionar las farmacopeas estadounidense8, europea9 y japonesa10 que ya proporcionan dicha orientación. Por lo tanto, la aparición de este documento es contraproducente, ya que no proporciona instrucciones de fabricación conformes y no promueve un enfoque del ciclo de vida basado en el riesgo, lo que automáticamente lo hace perjudicial para la industria. Además, no hay indicios de que los organismos reguladores hayan sido consultados en la preparación de la norma o hayan revisado la norma.

Los autores de este artículo también señalan que el estándar es severo en el uso de lenguaje prescriptivo (“deberá” en lugar de “debería” o “podrá”), lo que hace que el estándar sea demasiado restrictivo.

Defectos técnicos específicos

Mejora de la calidad del agua

En la sección de Diseño y Prácticas, la norma establece:

4.2.3La calidad del agua de producción y pretratamiento de PW/WFI deberá mostrar una mejora en todos los parámetros de calidad a medida que el agua avanza a través del sistema.

4.2.4Los siguientes parámetros se reducirán constantemente en cada etapa del sistema:

— recuento total de microbios;

— conductividad; y

— TOC.

4.2.5 La calidad de PW/WFI deberá ser de acuerdo con la última revisión de la farmacopea local/nacional/relevante. La Tabla 1 proporciona la calidad del agua recomendada.

Hay varios problemas con estos párrafos y tablas. El propósito de cada paso de purificación, y el orden de los pasos, es controlar diversos tipos específicos de impurezas, es decir, iones, compuestos orgánicos, organismos, partículas, etc. Algunos pasos de tratamiento podrían dar como resultado un aumento en algunos atributos mientras se logran sus objetivos. propósito principal para los demás. El cumplimiento de este requisito también podría impedir el uso de alguna tecnología futura innovadora que no cumpla con este requisito arbitrario pero que sería de gran valor.

La USP <1231> establece (atrevidoagregado para énfasis):

“6.4.2 MUESTREO DEL SISTEMA DE PRETRATAMIENTO Y PURIFICACIÓN

La ubicación y frecuencia del muestreo de los puertos dentro de los sistemas de pretratamiento y purificación se pueden seleccionar con base en un análisis de riesgos del propósito de operación de la unidad. El propósito de este muestreo es principalmente para PC (Control de Procesos), por ejemplo, para garantizar el mantenimiento de un rendimiento operativo aceptable de la unidad, evaluar la eficacia del procedimiento de mantenimiento e investigar la necesidad de tomar medidas correctivas.Las desviaciones de calidad en las primeras partes del proceso de purificación pueden afectar la eficiencia operativa de la unidad, pero generalmente no afectan la calidad del agua terminada ni su uso aceptable..”

Específicamente, la USP <1231> establece que las primeras partes del proceso de purificación pueden afectar la eficiencia operativa de la unidad, pero rara vez afectan la calidad del agua terminada o su uso aceptado. La directiva de ISO 22519 para tomar muestras de cada módulo de pretratamiento para reducción microbiana o reducción iónica supondrá una carga onerosa en costos, mano de obra, personal de laboratorio y equipo de laboratorio para todos los fabricantes biofarmacéuticos sin el cumplimiento de ningún mandato farmacológico.

“8.2.2 BACTERIAS NO FORMAdoras DE BIOPELÍCULAS EN SISTEMAS ACUÁTICOS Otros tipos de bacterias Gram negativas no pseudomonas generalmente no son acuáticas por naturaleza. Incluyen coliformes de los géneros Escherichia, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus, Enterobacter y Klebsiella, que se utilizan como indicadores de contaminación fecal. Aunque algunas de estas bacterias pueden ser patógenos entéricos humanos, estas no pseudomonas no son adecuadas para colonizar o sobrevivir en sistemas de agua farmacéutica debido a la pureza química del agua. De hecho, es extremadamente improbable que las bacterias entéricas distintas de Pseudomonas sean contaminantes de los sistemas de agua farmacéuticos, a menos que no existan controles locales de aguas residuales y fuentes de agua. Dichos controles son necesarios para cumplir con los requisitos de fuente de agua para producir aguas de grado USP como se describe en sus respectivas monografías”.8

Temperatura de funcionamiento del pretratamiento

La norma establece:

4.2.7 Durante la producción, el Pretratamiento y Producción de PW/WFI controlarán la temperatura máxima del agua en el sistema. Durante la producción, la temperatura máxima del punto más cálido del sistema no deberá superar los 25°C (valor orientativo).

Básicamente, esta declaración exige que la temperatura de pretratamiento no debe exceder los 25 °C, pero luego etiqueta este nivel "deberá" como requisito orientativo. En el mejor de los casos, esto resulta confuso y, bajo una interpretación más estricta, podría significar que un pretratamiento que opera a >25°C no cumple con las normas y está sujeto a una citación regulatoria. En la USP y Ph. Eur. no hay restricción en la temperatura del agua en el pretratamiento. Además, en los climas cálidos de la India, el sudeste asiático, el sur de Asia y el Medio Oriente, la temperatura del agua bruta suele ser superior a 25°C durante meses seguidos. ¿Significa esto que las empresas biofarmacéuticas están obligadas a proporcionar sistemas de refrigeración que cumplan la directiva ISO 22519? Una vez más, esta acción no tiene relevancia para el cumplimiento de los mandatos de la farmacopea tal como están escritos.

Además, esta declaración prohíbe la evolución de sistemas continuamente calientes que no existen hoy en día a nivel comercial pero que están en desarrollo.

Desgasificación de membrana

En los componentes del sistema/etapas de tratamiento recomendados la norma sugiere respecto a la colocación de membranas desgasificadoras:

5.1.12Membrana de contacto de CO2 desgasificadora (desgasificador): membrana de contacto con agua para la reducción de gas CO2 en agua aguas arriba de RO y CDI/EDI/CEDI.

Normalmente, es más eficaz instalar la membrana desgasificadora después del RO en un sistema RO-CEDI o después del primer paso de RO en una disposición de RO de doble paso.

Evaluación de operación de la unidad

ISO 22519 proporciona una tabla en la sección 5.2 que resume las ventajas y desventajas de varias operaciones unitarias. La tabla está claramente sesgada hacia el control eléctrico de incrustaciones como el mejor medio para mitigar el riesgo de incrustaciones en todas las aguas de alimentación. Esta tecnología no está respaldada por los fabricantes OEM de membranas RO ni por módulos CEDI como forma adecuada de pretratamiento. Aunque la introducción limita el alcance de la norma para excluir el “proceso térmico”, debe quedar claro en esta tabla que esta operación unitaria probablemente también sea completamente inutilizable en el pretratamiento de destilación por compresión de vapor. Además, esta tecnología no ha sido ampliamente probada en el campo y está registrada, patentada y solo está disponible a través de un único fabricante.

Diseño Sanitario Pretratamiento

ISO 22519 esencialmente requiere que las tuberías en el pretratamiento de los sistemas PW y WFI tengan un diseño completamente sanitario e higiénico, al tiempo que indica que solo una tubería de acero inoxidable 316 L es adecuada.

5.5 Tuberías/tubos de agua de producto no final en el pretratamiento y producción de PW/WFI

5.5.1Sólo se utilizará soldadura a tope para soldadura de tuberías/tubos.

5.5.2 La soldadura a tope podrá ser manual o mediante soldadora orbital. No se requiere inspección con boroscopio ni pasivación.

5.5.3Los estándares de tuberías/tubos serán 3A/grado alimentario con conexiones de brida o Tri Clamp (TC).

5.5.4El acabado interno de las tuberías/tubos puede ser pulido o con un acabado superficial estándar.

5.5.5Las válvulas instaladas podrán ser de los siguientes tipos: de bola, de ángulo, de diafragma, de aguja y de mariposa.

5.5.6No se utilizarán conexiones roscadas.

Si bien un diseño de pretratamiento totalmente higiénico puede ser una buena práctica para los sistemas WFI no basados ​​en destilación, este enfoque es innecesariamente costoso para los sistemas PW; Hay cientos de sistemas PW en servicio que utilizan tuberías no metálicas, como policloruro de vinilo (PVC), polipropileno (PP), CPVC, etc., en el pretratamiento que han tenido décadas de funcionamiento confiable.

El espíritu de esta sección se confunde por estos tres puntos:

Diseño de tuberías PW y WFI

La norma exige un alto acabado:

5.6 Tuberías/tubos en contacto con el producto PW/WFI

5.6.1El pulido interno mínimo aceptable será Ra ≤ 0,6 micrones.

La literatura ha demostrado que no existe una diferencia apreciable en el rendimiento microbiano del sistema de agua con una rugosidad superficial entre 0,6 µm RA y 0,85 µm RA. Además, este requisito es más restrictivo que la recomendación de la Organización Mundial de la Salud de no más de 0,8 µm Ra.

Muestreo

La norma proporciona una orientación costosa y contradictoria con respecto al diseño del punto de muestreo:

6.1.2Se deben utilizar válvulas de muestreo de tramo muerto cero en todo el sistema, tanto en tuberías/tubos que no sean PW/WFI como en tuberías/tubos de agua producida.

6.1.3Las válvulas de muestra se instalarán en T de salida cortas para no contaminar las muestras con la carga biológica que crece en el accesorio.

La mayoría de los sistemas de pretratamiento existentes no emplean válvulas de punto muerto cero (ZDL), y el uso de válvulas ZDL en el pretratamiento no es necesario para una operación confiable del sistema. Además, 6.1.3 contradice 6.1.2, ya que las válvulas ZDL no se pueden instalar en T de salida cortas.

Instrumentación requerida

El estándar exige que se debe utilizar instrumentación de flujo en todas las líneas de flujo de RO:

7.1.4Transmisor indicador de caudal (FIT):

— para controlar el caudal; y

— el transmisor indicador de flujo (FIT) se utilizará en: corrientes de permeado/producto/rechazo.

Especialmente en unidades de OI más pequeñas, esto no es necesario y hay muchos sistemas con medidores de flujo únicamente que han funcionado de manera muy confiable durante mucho tiempo. Este debería ser un requisito definido por el usuario y no parte de un estándar que se utilizará para auditar sistemas.

En general, hay otros instrumentos recomendados como transmisores que podrían usarse solo como medidores o no usarse en algunos casos y los sistemas serían perfectamente operables; sin embargo, el texto no hace que estos otros requisitos sean obligatorios.

La alarma y el monitoreo son obligatorios enTabla 2 de la norma ISO 22519(autorénfasis):

7.2 Parámetros para medir, alarmar, almacenar y representar gráficamente desde instrumentos en línea

La Tabla 2 enumera los parámetros quedeberámedirse, alarmarse, almacenarse y graficarse.

Hay dos problemas principales con esta tabla: primero, que es obligatorio medir el amperaje de la unidad de control de escala electrolítica, por lo que el ESC es obligatorio. En segundo lugar, la medición del cloro aparece dos veces y es posible que ni siquiera sea necesaria en jurisdicciones europeas donde el cloro no está presente.

Además, desde una perspectiva regulatoria no debería ser obligatorio registrar, generar tendencias y representar gráficamente varios de estos parámetros, especialmente la temperatura y presión de rechazo de RO.

Operación

ISO 22519 prescribe el uso de UV para la eliminación de cloro y el uso de ESC para el control de incrustaciones:

9.1.5Un sistema con control de báscula eléctrica (ESC) y dicloración UV reducirá continuamente las bacterias durante el funcionamiento.

ESC es una tecnología patentada con una base instalada y probada extremadamente limitada y no se ha demostrado su capacidad para controlar las incrustaciones en niveles altos de dureza. Existen otras tecnologías, incluido el ablandamiento por intercambio catiónico y el uso de antiincrustantes, que tienen una larga historia de uso exitoso.

Los rayos UV para la eliminación de cloro y cloraminas, como se indicó anteriormente, pueden ser económicamente poco atractivos, lo que resulta en costos de compra y operación del sistema más altos de lo necesario.

Sanitización

La norma prohíbe el uso de sistemas sanitizados sin agua caliente:

4.2.8 Todas las partes del pretratamiento y producción de PW/WFI se desinfectarán con agua caliente, desde la válvula de entrada de agua de alimentación hasta la válvula de llenado de PW/WFI. Durante la desinfección, el Pretratamiento y Producción de PW/WFI controlarán la temperatura del agua en el sistema. Durante la higienización, todos los puntos del sistema deben estar a un mínimo de 80 °C (valor orientativo).

…

9.3.1La desinfección con agua caliente será el método para mantener los sistemas limpios de contaminación microbiana.

Una vez más, hay muchos sistemas de agua potable exclusivamente desinfectados químicamente en funcionamiento durante décadas que han cumplido consistentemente con los requisitos de agua recomendados. Este requisito aumenta considerablemente el costo (capital y operativo), el consumo de energía y la complejidad del pretratamiento de PW sin una disminución apreciable del riesgo para la seguridad del producto o del paciente en un momento en que a los fabricantes (especialmente a las empresas de genéricos) se les pide que reduzcan los costos de fabricación y reduzcan los costos. consumo de energía.

Sanitización con Carbón Activado

La guía exige que se utilice desinfección con vapor para el carbón activado:

9.3.6 La desinfección con vapor del filtro de carbón activado (ACF) se realizará únicamente con vapor puro (PS); No se utilizará vapor industrial para la desinfección por contacto directo con el filtro de carbón activado (ACF).

Se sabe que la desinfección con vapor de los lechos de carbón es ineficaz debido a la canalización en el lecho de carbón y que la mejor manera de desinfectar los lechos de carbón es usar agua caliente.12

Antecedentes sobre la preparación de ISO 22519

La preparación de la ISO 22519 contó con participantes limitados. Los aportes para este estándar fueron extremadamente limitados y no se siguió ningún proceso de revisión pública en la preparación de este estándar. Curiosamente, el comité ISO responsable de la preparación de esta norma es el TC282, Reutilización del agua. La mayoría de los miembros de este comité tienen poca o ninguna experiencia en el tratamiento farmacéutico del agua.

Conclusiones

La norma ISO 22519 no refleja las mejores prácticas aceptadas actualmente o incluso futuras y tiene grandes fallas y prejuicios contra las operaciones comprobadas de unidades de tratamiento de agua a favor de una tecnología registrada.

El cumplimiento de esta norma no mejorará la seguridad del paciente, pero sí generará limitaciones de diseño, reducción de las licitaciones competitivas y un aumento del costo total de producción de agua para fines farmacéuticos. Esto será especialmente cierto para las formas farmacéuticas que requieren grandes cantidades de agua en el proceso de fabricación (por ejemplo, formas biotecnológicas, líquidas y semisólidas). A medida que aumentan los costos de fabricación por unidad, el público enfrentará mayores costos de los productos farmacéuticos necesarios.

Si las autoridades inspeccionan las plantas para que cumplan estrictamente con la norma ISO 22519, la gran mayoría fracasará y, si se cierran, habrá una escasez masiva de medicamentos en todos los medicamentos producidos a nivel mundial.

Los autores y firmantes de este documento recomiendan que esta norma sea revocada y no reconocida por los organismos reguladores, los propietarios de instalaciones de fabricación de productos farmacéuticos y biotecnológicos, los fabricantes de equipos de tratamiento de agua y las empresas de ingeniería.

Como se indicó anteriormente en este artículo, existen numerosos documentos de orientación de las farmacopeas estadounidense, europea y japonesa; ISPE; y una variedad de otras organizaciones que brindan orientación reconocida sobre cómo diseñar, construir y operar con éxito sistemas de tratamiento de agua compendiales. Además, estas guías enumeradas sirven como referencia para la inspección de sistemas de agua en todo el mundo. Por lo tanto, no hay necesidad de una nueva norma que no siga las mejores prácticas reconocidas y que además contenga numerosos errores, imprecisiones y errores de ingeniería, microbiológicos y de cumplimiento. Este equipo de autores continuará abogando contra la adopción de este dudoso estándar.

Referencias:

Autores y firmantes:

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