Control de cambios de equipos para instalaciones de producción GMP: demostrando que todo funciona

Por Greg Weilersbacher, Consultoría de Calidad Eastlake

El primer artículo de esta serie de dos partes describió las seis etapas principales del control de cambios de equipos y analizó las dos primeras etapas: (1) determinar los requisitos de TI/servicios públicos del equipo y (2) evaluación previa a la instalación, evaluación de servicios públicos y reparación. Al hacerlo, destacó la necesidad de comprender completamente los requisitos de servicios públicos para un nuevo equipo y evaluar si los servicios públicos pueden satisfacer las demandas del nuevo equipo. Este artículo describe las últimas cuatro etapas de este proceso: (3) evaluar el impacto de la instalación de nuevos equipos en los servicios públicos previamente validados, (4) ejecutar validaciones para nuevos equipos, (5) revisión de los paquetes de rotación de equipos y los informes de validación, y (6) realizar comprobaciones de eficacia del control de cambios.

Etapa 3: Evaluación del impacto de los nuevos equipos en las validaciones de servicios públicos

Algunos consideran que agregar nuevos equipos a una instalación de fabricación es una actividad “plug and play”: conecte el equipo a la corriente y estará listo y funcionando. Sin embargo, en los casos en que se necesita agua de alta pureza, gases de grado farmacéutico o refrigerante para enfriar equipos en salas limpias que anteriormente no contaban con estos servicios, se requieren longitudes adicionales de tuberías y puntos de uso de acero inoxidable.

En cada caso, se necesita una revisión o, como mínimo, una revisión de los planos construidos de la instalación para reflejar el cambio. Esto también debería desencadenar un cambio en los protocolos de validación de la utilidad. El protocolo de calificación de instalación (IQ) de la empresa de servicios públicos debe incluir esquemas para las tuberías de proceso, longitudes de cada segmento, tipo de aislamiento, conexiones al equipo y válvulas para muestreo junto con números P&ID (diagrama de instrumentación y tuberías). Agregar un nuevo autoclave a una instalación de producción, por ejemplo, podría requerir una extensión de las tuberías del generador de vapor limpio/puro o del sistema de agua para inyección (WFI). Los protocolos de validación para el generador de vapor limpio/puro o el sistema WFI requieren actualización, pruebas de presión de tuberías nuevas y pruebas de pureza del vapor o agua en los puntos de uso. En la prisa por completar las actividades de puesta en marcha, muchas instalaciones de producción no abordan estos impactos relacionados o simplemente ignoran la necesidad.

Experimenté el impacto de la falta de minuciosidad de una organización de fabricación por contrato (CMO) en el control de cambios de equipos durante un simulacro de inspección previa a la aprobación que realicé para un cliente. La FDA había identificado a la CMO como fabricante de la forma farmacéutica final para el producto de mi cliente y pronto sería inspeccionada. Mi función era identificar áreas problemáticas y ayudar a la CMO a hacer correcciones antes de que la FDA llamara a la puerta. La CMO instaló recientemente un nuevo lavador de viales en una sala limpia ubicada frente al lavador de viales actual en un pasillo. La instalación requirió agregar aproximadamente 30 pies de tubería de acero inoxidable que subía por una pared, pasaba por el techo del pasillo de la sala blanca y bajaba por una segunda pared hasta la nueva lavadora de viales. Se instaló un puerto de muestreo junto al nuevo lavador de viales al final de un tubo de 18 pulgadas que se conectaba a la línea principal de suministro de WFI.

Revisé la validación de WFI e identifiqué el problema. El sistema WFI se instaló y validó casi una década antes y los planos de las tuberías de distribución reflejaban el sistema tal como se construyó (es decir, no se habían actualizado para incluir los 30 pies adicionales de tubería y el nuevo puerto de muestreo). Golpea uno. Un poco más de investigación reveló que el SOP para el muestreo y las pruebas de WFI no se había revisado para incluir el nuevo puerto de muestreo de WFI y al nuevo puerto no se le había asignado un número P&ID. Golpe dos. Esto resultó en que no se pudieran tomar muestras ni probar el nuevo puerto de muestreo desde la puesta en servicio del lavador de viales. Una vez que se notificó a la CMO sobre estos problemas, probó el nuevo puerto de muestreo y recibió resultados fallidos. Una investigación más profunda descubrió la fuente del problema: la tubería de 18 pulgadas que conectaba el puerto de muestreo a la línea principal de WFI era un tramo muerto (por ejemplo, la longitud de la tubería era demasiado larga para permitir una circulación adecuada del agua). Golpe tres. La CMO podría haber evitado estos problemas implementando un control detallado de cambios de equipos, lo que debería haber requerido actualizar la validación de WFI y realizar pruebas periódicas del nuevo puerto de muestreo.

Etapa 4: Calibración/Validación de Equipos Nuevos

Al calibrar equipos, es importante que la calibración coincida o supere el rango operativo previsto del equipo que se utilizará durante las actividades de producción reales. Con demasiada frecuencia, el equipo funciona a RPM, caudales, fuerzas de compresión, etc., que exceden el rango calibrado inferior o superior del equipo. Esta es una observación de auditoría común realizada en las inspecciones regulatorias y de patrocinadores de las instalaciones de producción.

Los requisitos para validar equipos deben detallarse en un plan maestro de validación (VMP) que describa los requisitos de calidad para los tipos de equipos que ya existen internamente. El VMP define los sistemas, equipos, métodos e instalaciones que están dentro del alcance del plan; requisitos de cumplimiento para la validación, incluido cómo se mantendrá el estado validado; entregables de validación requeridos; y la estrategia de mitigación del riesgo de validación. Los protocolos de validación específicos del equipo deben seguir los requisitos del VMP, ya sea escrito internamente o proporcionado por el fabricante o la empresa instaladora. Las desviaciones de los requisitos del VMP son observaciones de auditoría comunes por parte de las agencias reguladoras, ya que con demasiada frecuencia los protocolos de validación de los fabricantes se aprueban sin una comparación cuidadosa con el VMP.

El control de cambios de equipos debe hacer referencia a los requisitos de calibración y validación detallados en el VMP. El desafío surge cuando se compra un equipo de última generación que no está dentro del alcance del VMP. En este caso, el curso de acción más completo y de cumplimiento es revisar el paquete de validación del fabricante del equipo e identificar las brechas en IQ, calificación operativa (OQ) y calificación de desempeño (PQ) para el uso previsto del equipo. El control de cambios de equipo debe hacer referencia tanto al paquete de validación del fabricante como a las validaciones de brechas que realizará. Tenga en cuenta que en todos los casos, los protocolos de validación del fabricante y sus protocolos de validación de brechas internas deben ser aprobados por el propietario del equipo, la validación y la calidad antes de las ejecuciones. El VMP también debe actualizarse para incluir los requisitos de validación para el nuevo equipo.

Etapa 5: Revisión de Paquetes de Rotación, Validaciones/Datos/Reportes Ejecutados; Liberación de equipos para uso GMP

Un paquete de rotación (TOP) es un conjunto de documentación proporcionada por el fabricante del equipo que proporciona la base para la validación del equipo. El TOP generalmente incluye una prueba de aceptación en fábrica (FAT), una prueba de aceptación en sitio (SAT) y materiales de construcción e identificación de las superficies de contacto del producto. La FAT la realiza el fabricante en sus instalaciones y verifica que el sistema y sus componentes estén configurados correctamente y funcionen correctamente de acuerdo con el diseño del equipo y/o las especificaciones del cliente. El SAT repite este trabajo, o un subconjunto de tareas, después de que el equipo está instalado y puede ser realizado por el fabricante o el usuario final.

La identificación de las superficies de contacto del producto del equipo y sus tipos de materiales es fundamental para redactar protocolos de verificación/validación de limpieza y SOP. La mayoría de los fabricantes proporcionan esta información, pero algunos no. Para aquellos que lo hacen, los nombres de cada parte en contacto con el producto, junto con sus áreas medidas (cm2), son necesarios para definir las superficies que se deben tomar para limpiar las muestras. Si el fabricante no puede o no quiere proporcionar esta información, su departamento de ingeniería debe asumir esta tarea y adjuntar la documentación al control de cambios.

Contenido, Aprobación y Ejecución de Protocolos de Validación

Es en la validación del equipo donde usted se demuestra a sí mismo y a las agencias reguladoras que el equipo funciona según lo previsto. Los protocolos de instalación, funcionamiento y validación de rendimiento (IQ, OQ y PQ) capturan estos requisitos. El objetivo final es demostrar que el equipo no sólo cumple con las especificaciones del fabricante y del usuario final, sino también que el equipo es apropiado para fabricar el producto previsto. Es probable que los equipos nuevos cumplan con los requisitos de IQ y OQ y también con los de una PQ escrita genéricamente, pero no cumplan con los entornos de producción GMP si las necesidades únicas del producto no están incluidas en la PQ.

Por ejemplo, si el historial de lotes de fabricación de su empresa requiere producir tabletas de alta calidad (es decir, un bajo número de rechazos) a un ritmo de 800 000 unidades por hora, pero la nueva prensa de tabletas produce una gran cantidad de tabletas rotas a velocidades de producción que exceden las 600 000 unidades por hora. hora, tendrá una desviación de producción con un grave impacto en la calidad del producto. Como regla general, la evaluación de las desviaciones de la validación del equipo siempre debe incluir el impacto en los productos que se fabricarán con el equipo. Esto es especialmente desafiante para equipos destinados a ser utilizados para múltiples productos.

Revisión de Validaciones Ejecutadas

Esta etapa en el proceso de control de cambios a menudo se trata como una actividad de aprobación: obtener la aprobación de calidad rápidamente para que se pueda utilizar el equipo. Sin embargo, esta revisión es una fase extremadamente crítica en la que los problemas, las brechas y las desviaciones se identifican y solucionan con el aporte de los propietarios de los departamentos, calidad, ingeniería y validación. El objetivo es un conjunto completo de documentación que brinde confianza de que el producto se fabricará de manera correcta y confiable. Tómese el tiempo para abordar cada problema.

Sustitución de componentes

Los protocolos de validación pueden identificar incorrectamente un componente o el fabricante puede haber sustituido un componente diferente durante el ensamblaje. Por ejemplo, si se sustituyó una válvula mecánica, la válvula de reemplazo debe ser del mismo tipo (es decir, de bola, de mariposa, de retención, sanitaria, de flujo constante, de diafragma, etc.), tamaño (diámetros interno y externo) y materiales de construcción. Asegúrese de que el fabricante proporcione dibujos y especificaciones para el componente de reemplazo. El trabajo del revisor es garantizar que el componente sustituto coincida con las especificaciones del componente original. Si las especificaciones no coinciden, se debe escribir una desviación y justificarla científicamente.

No temas las desviaciones

Es bastante raro que las validaciones se ejecuten sin algún tipo de problema. Los humanos reales escriben protocolos de validación y los humanos cometen errores. Es la integridad de la investigación y la claridad de la redacción lo que marca la diferencia.

Una desviación de protocolo bien redactada debe tener los siguientes componentes: (1) declaración del resultado de la prueba y comparación con los requisitos del protocolo, (2) impacto de la desviación en las expectativas de rendimiento del equipo (por ejemplo, rangos de operación, presiones, tasas de flujo, rangos de temperatura, y parámetros operativos enumerados en los registros de lotes de producción), (3) si se cometieron errores en la creación de los requisitos del protocolo y cómo se puede justificar el cambio de los requisitos originales, (4) revisión y aprobación por parte de expertos en la materia y calidad. Todos los participantes deben estar de acuerdo con los detalles de la desviación, la justificación y las conclusiones. Si no, discuta y reescriba la desviación. Es importante recordar que la desviación debe mantenerse por sí sola (es decir, sin más explicaciones) muchos años después de su aprobación.

Un error común es olvidarse de proporcionar una declaración escrita que certifique que el equipo ahora está autorizado para uso GMP. La declaración de autorización es una expectativa de las auditorías europeas QP (persona de calidad). Sin esta declaración escrita, el equipo no debe utilizarse según GMP.

Etapa 6: Verificación de la eficacia del control de cambios (o ¿qué nos perdimos?)

Una verificación de efectividad es una herramienta valiosa que se puede utilizar para identificar la puesta en servicio de equipos y cambiar las brechas en el control para evitar que ocurran los mismos problemas en el futuro. En realidad, esto rara vez se realiza, ya que los miembros del personal son redirigidos rápidamente al siguiente equipo a poner en servicio. Cuando esto sucede, los obstáculos y los baches nunca se nivelan ni se rellenan, y la empresa inevitablemente repite las mismas fallas una y otra vez.

Se debe incorporar una verificación sólida de la efectividad del control de cambios en el proceso de puesta en servicio de los equipos de la empresa como paso obligatorio. La verificación de la efectividad del control de cambios debe plantear las siguientes preguntas: ¿Se establecieron correctamente las especificaciones del protocolo? ¿Eran válidas las afirmaciones de capacidad del equipo del fabricante? ¿Se identificó correctamente el requisito de utilidad del equipo antes de la validación? ¿Todas las capacidades de los servicios públicos cumplieron con las expectativas?

La comida para llevar

El objetivo del control de cambios de equipos no es simplemente aprobar el uso de un nuevo equipo. El objetivo es proporcionar un registro de documentación completo que respalde la conclusión de que el equipo funciona correctamente, cumple con los requisitos del producto que fabricará y no afecta negativamente a las utilidades GMP que suministran electricidad, agua y gases a otros equipos que pueden usarse simultáneamente. . Esto no se logra fácilmente y requiere coordinación de ingenieros, operadores de fabricación, mecánicos de instalaciones y calidad. La orientación proporcionada en esta serie le ayudará a implementar un sistema de control de cambios de equipos que infunda confianza en la calidad de los equipos utilizados en sus instalaciones.

Sobre el Autor:

Greg Weilersbacher es el fundador y presidente de Eastlake Quality Consulting, una firma consultora de GMP con sede en el sur de California. Durante los últimos 25 años, Weilersbacher ha ocupado puestos de director y vicepresidente liderando garantía de calidad, control de calidad, química analítica, gestión de materiales, instalaciones GMP y fabricación de productos en empresas biotecnológicas y farmacéuticas. Su experiencia única y su formación técnica lo han llevado a la fabricación y lanzamiento de cientos de productos sólidos orales, estériles y biológicos en investigación para clínicas en los EE. UU. y el extranjero. Puede contactar a Weilersbacher en [email protected].

Reciba los últimos artículos de Pharmaceutical Online en su bandeja de entrada.